Francisco Negrin hat vor seinem Wechsel in die Opernwelt Film studiert. Engagements führten ihn an viele der bedeutendsten Opernhäuser und Festivals in Europa, Amerika und Australien. Negrins stetig wachsendes Werkportfolio umfasst mehr als fünfzig große Opernproduktionen. Dazu gehören Händels Orlando für das Royal Opera House Covent Garden, Salome in Valencia, Fidelio und Arabella an der Vlaamse Opera, Mitridate, Norma, Schoeks Venus und Ginasteras Beatrix Cenci für das Grand Théâtre de Genève, La clemenza di Tito am Gran Teatre del Liceu und Die lustige Witwe in Leipzig.
Seine Inszenierung von Idomeneo am Aalto-Musiktheater Essen wurde von der Kritik gefeiert, und seine Engagements in Nordamerika umfassen Händels Rinaldo an der Chicago Lyric Opera, Werther in San Francisco und Chicago, Agrippina und Alceste beim Santa Fe Festival und Don Giovanni für Glimmerglass und New York City Opera. An der Königlich Dänischen Oper hat er Partenope, Giulio Cesare, Alcina und die Uraufführungen von Poul Ruders Der Prozess und Hans Abrahamsens Die Schneekönigin präsentiert.